Guitar Hero: Greatest Hits sisältää kaikki parhaimmat klassikot aikaisemmista Guitar Hero peleistä: Guitar Herosta, Guitar Hero II:sta, III:sta ja Rocks the 80s -pelistä. Kaikkiaan biisilista käsittää 48 kappaletta alkuperäisesityksinä. Uutuutena voit nyt jammata koko bändin voimin rummuilla ja mikillä höystettynä. Peliin on ympätty lisäksi myös Guitar Hero: Metallicasta löytyvä uusi Expert+ -vaikeusaste.

Pelissä on mukana parhaimmat revitykset GH, GH II, GH III ja GH Rock The 80’s peleistä. Biisit on tehty kokonaan uudestaan eli mukana alkuperäisversiot ja kaikkia biisejä voi soittaa bändipaketilla eli soittimina mikki, rummut, basso ja kitara.

Mukana ovat ainakin seuraavat kappaleet:

Alice in Chains - "Them Bones"
Dragonforce - "Through the Fire and Flames"
Heart - "Barracuda"
Joan Jett and The Blackhearts - "I Love Rock N Roll"
Poison - "Nothin' But A Good Time"
Queen - "Killer Queen"
Rage Against The Machine - "Killing in the Name"
Twisted Sister - "I Wanna Rock"